Thérapie – 2 avril 2021

CROI 2021

Oh combien étions-nous excité à l'idée que la CROI se tienne à nouveau à Chicago ! Mais les coronavirus continuent de nous tenir à distance, alors il y a eu une autre conférence sur le canapé. Sur le plan scientifique, cette conférence a également été très productive, et les nombreuses communications sur la pandémie de Covid 19 ont été particulièrement intéressantes. Ce qui manque, c'est l'échange avec les collègues et les scientifiques lors du congrès lui-même. Espérons que l'année prochaine, cela fonctionnera à nouveau avec une vraie conférence !

Thérapie et PrEP de longue durée

Nous sommes sommes au seuil de changements majeurs dans la thérapie du VIH. Les substances injectées Cabotegravir et Rilpivirine avec effet à long terme ont déjà été approuvées par la FDA et l'EMA ; la Suisse devrait bientôt suivre. La première thérapie contre le VIH qui fonctionne sans pilules quotidiennes est donc à portée de main. Hans Jäger de Munich a présenté les données de 96 semaines de l'étude ATLAS-2M. Les deux groupes de patients ont obtenu des résultats similaires : une dose toutes les quatre semaines a fonctionné chez 90,2% des patients après deux ans ; une dose toutes les huit semaines a fonctionné chez 91% des participants. Il y a eu deux cas d'échec virologique dans le premier groupe et neuf dans le deuxième groupe lorsque les doses étaient administrées à 8 semaines d'intervalle. Tous les patients, à l'exception d'un seul, présentant un échec virologique ont pu changer de thérapie1.

Ce qui est intéressant, ce sont les différences entre les deux schémas posologiques : Les résultats d'ATLAS-2M fournissent des indices. Deux autres études2,3 apportent la réponse : l'intervalle d'un mois présente le plus grand tampon de sécurité. Ceux qui ne s'injectent la substance que tous les deux mois doivent respecter scrupuleusement le régime. Il faudra en tenir compte lors d’un changement pour cette nouvelle thérapie.

Le Cabotégravir injecté en solo est également étudié comme PrEP4. La CROI a présenté des données très intéressantes de l'étude HPTN 083 PrEP avec 4566 participants5. Cette étude a comparé le cabotégravir injecté comme PrEP avec le Truvada administré par voie orale. Dans l'analyse finale, l'administration injectée a clairement donné de meilleurs résultats : Il y a eu 12 infections dans le groupe cabotégravir, mais 39 dans le groupe Truvada, soit plus de trois fois plus. Il convient d'examiner de près ces données. Tout d'abord, il y a les personnes qui ont été découvertes trop tard et qui étaient déjà infectées avant le début de l'étude - quatre personnes au total. Un autre groupe de 5 personnes n'est devenu séropositif que longtemps après avoir arrêté le cabotégravir injecté. Deux d'entre eux n'avaient pris que quelques pilules de cabotégravir et avaient ensuite quitté l'étude, et une autre personne est devenue séropositive 31 semaines après la dernière injection de cabotégravir. Deux autres personnes ont changé de bras d'étude parce qu'elles ont eu de fortes réactions au site d'injection. Cependant, il est encourageant de constater que personne n'a développé de résistance au cabotégravir. Dans un troisième groupe, trois personnes ont été infectées pendant la phase d'initiation du cabotégravir administré par voie orale. L'un des participants à l'étude avait simplement oublié de prendre les pilules, mais les deux autres avaient en fait suffisamment de substance active dans leur organisme lorsqu'ils ont été infectés. Il est possible que les deux participants aient oublié de prendre les pilules au début ou qu'ils ne les aient pas prises assez souvent. Il est également possible que la phase d'initiation soit plus sûre si deux substances sont administrées.

Il reste un quatrième groupe de personnes qui ont été infectées par le VIH, alors qu'elles avaient certainement des taux de cabotégravir suffisamment bons. Deux personnes ont été infectées après la deuxième injection de cabotégravir. Dans les deux cas, le niveau médicamenteux a soudainement baissé après la première injection. Il s'ensuit qu'il faut plus de temps aux individus pour atteindre le niveau de médicament nécessaire à la protection dans tous les tissus rectaux, vaginaux et péniens. Le troisième cas était encore plus surprenant : cette personne s'est révélée séropositive après 72 semaines d'étude, lors de la visite chez le médecin pour la dixième injection. Chez cette personne, les niveaux de médicaments se sont avérés suffisants - est-ce une indication que pour certaines personnes, ces niveaux ne sont pas suffisants ? Dans le dernier cas, les signes d'infection par le VIH étaient si contradictoires que le patient en question a d'abord refusé de prendre le diagnostic au sérieux. La charge virale était si faible qu'il ne voulait pas prendre de traitement. Après quelques allers-retours, il a quitté l'étude, la charge virale est passée à 1 000 copies et le traitement a finalement été mis en place avec succès.

Raphael Landovitz a déclaré que l'apparition d'infections chez quatre participants à l'étude malgré des concentrations suffisantes de cabotégravir était préoccupante et que des investigations supplémentaires étaient en cours. Ceci est particulièrement important car il n'était pas prévu que les comprimés oraux de cabotégravir soient obligatoires dans l'extension ouverte du HPTN 083.

Les preuves que le cabotégravir injecté pouvait retarder la détection de l'infection par le VIH étaient également préoccupantes. Dans le cadre de l'extension ouverte, le dépistage de l'infection par le VIH se ferait au moyen de tests réguliers de la charge virale et des anticorps. Le développement de mutations de résistance au cabotégravir à des niveaux viraux et médicamenteux élevés montre qu'il est important de détecter l'infection par le VIH et de commencer un traitement antirétroviral le plus tôt possible, a-t-il ajouté.

En revanche, la résistance n'était pas apparue chez les personnes présentant de faibles taux de cabotégravir dans la phase de " longue haleine " après l'injection, y compris chez le participant qui a développé une charge virale très élevée. Cela pourrait indiquer qu'il est possible d'arrêter la PrEP injectable sans couvrir la "queue" avec la PrEP orale. Cependant, nous avons besoin de plus de données avant de pouvoir recommander cette mesure.

Quelques autres thérapies de longue durée sont en cours de développement. L'anneau vaginal à la dapivirine, qui offre aux femmes un mois de protection, est déjà approuvé. La substance lénacapavir fait l'objet d'essais avec une délivrance tous les six mois, tandis que l'islatravir pourrait fonctionner pendant une année entière, sous forme de pilule mensuelle ou d'implant. Pour la prévention, une seule substance est probablement suffisante ; pour la thérapie, en revanche, deux ou trois d'entre elles sont nécessaires. Un intéressant panel de discussion a abordé divers aspects des thérapies de longue durée.

Hyman Scott estime qu'il est important de pouvoir proposer des thérapies à action de longue durée en option à ses patients. Il estime que c'est une façon de servir ceux qui ont des difficultés à prendre leurs médicaments au quotidien. François Venter, quant à lui, estime que les personnes qui ont des difficultés à prendre des médicaments quotidiennement ne sont pas non plus en mesure de se rendre de manière fiable à un rendez-vous toutes les quatre ou huit semaines. Les médicaments antirétroviraux injectables ne sont donc pas une "arme miracle de l'observance". Il réserverait cette option à ses patients très adhérents, du moins dans un premier temps.

Scott a répondu qu'il voyait deux groupes de patients qui voulaient des thérapies à action de longue durée. Tout d'abord, les personnes bien organisées et très adhérentes qui préfèrent cette option.

Mais aussi les personnes qui ont des problèmes d'observance quotidienne. Il ne partage pas l'inquiétude de Venter quant à la capacité de ces patients à respecter des rendez-vous réguliers. "Beaucoup de mes patients respectent leurs rendez-vous avec moi mais se débattent avec les pilules quotidiennes", a-t-il déclaré. Il est intéressant de noter qu'aucun des panélistes n'a soulevé les questions de qualité de vie ou de discrétion et de stigmatisation - un patient aurait fait bonne figure dans ce panel.

Co-infection par l'hépatite B

Les personnes co-infectées par le VIH et l'hépatite B sont sujettes au cancer du foie malgré la thérapie antirétrovirale. Ils doivent donc être contrôlés régulièrement. La thérapie antirétrovirale réduit le risque, mais ne l'élimine pas complètement. Nina Kim et ses collègues ont évalué les facteurs de risque au sein de la North American Cohort Collaboration NA-ACCORD6.

Guérison

Lors de la conférence SIDA 2020, l'annonce d'un éventuel traitement a fait grand bruit, selon nos informations7. Quelques mois plus tard, l'homme a de nouveau une charge virale détectable. Les investigations sont en cours ; on ne sait pas s'il s'agit d'une rechute virale ou d'une réinfection. L'homme aurait été la première personne à obtenir une guérison sans transplantation de cellules souches8.

Vaccins contre le VIH et le Covid-19

Les présentations d'ouverture ont été consacrées au VIH et à la Covid-19 du point de vue des personnes concernées et de la communauté scientifique. Les activistes mondiaux Fatima Hassan et Gregg Gonsalves se sont concentrés sur l'accès mondial aux vaccins COVID-19. Cette présentation est disponible en ligne.

Les deux hommes ont établi un parallèle avec les premières campagnes qui ont permis l'accès au TAR au-delà des pays à revenu élevé. Sans un accès mondial aux vaccins COVID-19, les embargos mondiaux sur les voyages ne peuvent être allégés. Selon les projections actuelles, la couverture vaccinale effective ne sera pas atteinte en Asie du Sud-Est avant la fin de 2022 et dans la plupart des pays africains avant 2023. Bien que certains vaccins, comme celui d'Oxford/Astra Zeneca, soient déjà produits par des sociétés génériques et vendus à bas prix, la présentation a exhorté la CROI à soutenir la campagne internationale People's Vaccine et à signer la déclaration de l'OMS sur l'équité des vaccins.

Les deux autres présentations de la séance d'ouverture portaient également sur la COVID-19. Pamela J Bjorkman, du California Institute of Technology, a parlé du développement d'anticorps monoclonaux neutralisants contre la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, en utilisant la microscopie et la cristallographie aux rayons X pour classer les variantes, dans le cadre d'un vaste programme de développement de vaccins qui protégeraient contre les deux variantes du SRAS-CoV-2 et les futurs coronavirus.

Enfin, Anthony Fauci, du NIAD américain, a abordé les liens entre les épidémies de VIH et de COVID-199 Il s'agissait notamment de tirer les leçons des réponses apportées aux deux infections. Celles-ci pourraient accélérer la mise en place de nouvelles méthodes de prévention et de traitement de la COVID-19, notamment grâce au rôle considérable joué par les scientifiques spécialistes du VIH dans la recherche sur la COVID-19. Cela inclut le programme de la CROI 2021, où environ la moitié des présentations orales et 25 % des posters portaient sur la COVID-19. Un programme vraiment contrasté par rapport à 2020.

L'islatravir comme implant de nouvelle génération

L'islatravir, le premier inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase inverse, a été largement étudié ces dernières années. Il s'avère être un bon candidat à deux titres, à la fois en tant que médicament unique pour la prévention du VIH10 et en association avec d'autres composants tels que la Doravirine11, pour le traitement de l'infection par le VIH. L'Islatravir de MSD est un agent très puissant qui suffit à inhiber le VIH, même à faible dose12. Des recherches sont donc menées pour déterminer s'il peut également être utilisé comme substance à action prolongée.

Les études précédentes13 utilisant l'islatravir dans un implant à base de Nexplanon ont été prometteuses. Maintenant, les données d'un nouvel essai de phase 114 utilisant un implant de nouvelle génération15 pour émettre de l'islatravir ont été présentées à la CROI 2021.

Les participants ont reçu un implant unique d'islatravir à 48 mg, 52 mg, 56 mg ou un placebo pendant 12 semaines. Les taux sanguins de triphosphate d'islatravir actif étaient supérieurs à l’objectif pour les trois implants pendant toute la période. Les implants ont été bien tolérés, sans corrélation entre le volume de la dose et les effets indésirables. Les réactions locales étaient mineures et n'étaient pas non plus liées à la concentration du médicament.

Les chercheurs pensent que les implants de nouvelle génération qui libèrent de l'islatravir peuvent empêcher la réplication du VIH pendant au moins un an. La recherche sur une méthode prometteuse de prophylaxie préexposition au VIH se poursuivra dans le cadre d'une étude de phase 2 plus vaste et à plus long terme.

Lenacapavir : action plus longue et efficacité plus élevée

Le médicament antirétroviral lénacapavir (LEN, GS-6207) est le premier inhibiteur efficace à long terme de la capside du VIH (protéine du VIH). Un certain nombre d'essais cliniques sont actuellement en cours avec le LEN pour le traitement et la prévention de l'infection par le VIH. Grâce à son nouveau mécanisme d'action, le lénacapavir est efficace contre les souches de VIH-1 qui sont résistantes aux principales classes de médicaments antirétroviraux.

En novembre 2020, Gilead a publié les premiers résultats d'un essai LEN pour traiter les personnes souffrant de multirésistance aux médicaments16. CROI 2021 a présenté les résultats élargis d'une étude portant sur des personnes prétraitées qui étaient résistantes à au moins deux médicaments des quatre principales classes d'antirétroviraux17.

Il n'y a pas eu d'effets secondaires graves, d'interruptions ou de décès associés au médicament dans cette étude. Les effets secondaires les plus fréquents ont été un œdème au point d'injection (28 %) et une induration (25 %). Toutes les réactions associées à l'injection de LEN (50 %) étaient légères à modérées.

L'étude a montré que le lénacapavir est très efficace chez les personnes séropositives qui ont des antécédents de résistance grave à plusieurs médicaments. Le LEN a supprimé activement la charge virale lorsqu'il a été ajouté à un régime inefficace et en association avec un traitement de fond optimisé.

Lenacapavir et islatravir : coopération entre les fabricants

Les discussions menées lors de la CROI 2021 ont révélé que les attentes les plus élevées en matière de traitement du VIH résident dans une combinaison de lénacapavir et d'islatravir. Immédiatement après la conférence du 15 mars, Gilead et MSD ont annoncé un accord de co-développement et de co-commercialisation de médicaments à action prolongée pour le traitement du VIH18. Les médicaments à action prolongée sont le lénacapavir, un inhibiteur de capsides de Gilead, et l'islatravir, un inhibiteur de translocation de la transcriptase inverse nucléosidique de MSD.

Ces deux agents ont une longue demi-vie et leur efficacité a été démontrée lors d'essais cliniques. La recherche confirme également la faisabilité du développement de régimes combinés à longue durée d'action sous forme orale et injectable. Les premiers essais cliniques de la combinaison orale devraient débuter au second semestre 2021.

Inhibiteurs de maturation du VIH de nouvelle génération

La résistance aux médicaments et la toxicité des régimes de traitement du VIH-1 peuvent conduire à une thérapie inefficace. C'est pourquoi les scientifiques mettent au point des médicaments antirétroviraux dotés de nouveaux mécanismes d'action. Les résultats de l'essai de l'inhibiteur de maturation du VIH de nouvelle génération GSK'254 ont été annoncéslors de la CROI 202119.

Dans une étude de phase IIa, les chercheurs ont évalué l'efficacité antivirale, l'innocuité et la tolérabilité du GSK'254 chez des adultes n'ayant jamais reçu de traitement contre le VIH-1. Dans la première partie de l'étude, les participants ont reçu du GSK'254 à une dose de 10 ou 200 mg pendant 10 jours. Dans la seconde partie, ils ont reçu du GSK'254 à une dose de 40, 80 ou 140 mg pendant 7 jours.

L'étude a montré une corrélation entre la dose et l'effet antiviral. Quelle que soit la durée du traitement par GSK'254, la plus forte diminution des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 a été observée aux doses de 140 et 200 mg. Aucun problème de sécurité ou de tolérance du médicament n'a été noté au cours de l'étude.

Vaccin thérapeutique contre le VIH

Les vaccins thérapeutiques contre le VIH renforcent la réponse immunitaire afin que l'organisme puisse contrôler l'infection de manière autonome sur une longue période, c'est-à-dire sans recevoir de traitement antirétroviral. Comme pour les autres vaccins, le vaccin peut consister en plusieurs doses administrées au fil du temps.

HTI (HIVACAT T-cell immunogen) est un nouvel immunogène pour un vaccin contre le VIH. Il redirige la réponse immunitaire cellulaire vers les zones associées au contrôle du virus.

L'étude AELIX-002, présentée à la CROI 2021, a porté sur la sécurité, l'immunogénicité et les effets antiviraux de trois combinaisons de vaccins : DNA.HTI, MVA.HTI et ChAdOx1.HTI20.

Les personnes séropositives ayant commencé un traitement antirétroviral à un stade précoce (dans les 6 mois suivant l'infection) ont été recrutées pour participer. Pendant la période de suivi de 24 semaines, 45 participants ne prenaient pas de traitement antirétroviral (TAR). La charge virale a été mesurée chaque semaine. S'il atteignait >100 000 copies/mL ou >10 000 copies/mL (dans les 8 semaines) et/ou des cellules CD4 <350, ils reprenaient le TAR.

97 % des participants ont présenté la réponse immunitaire requise, c'est-à-dire une multiplication par deux des réponses des cellules T spécifiques de l'ITH par rapport au niveau de base. 40% ont pu contrôler le virus dans les 6 mois de l'étude sans prendre de traitement antirétroviral. L'immunisation a été bien tolérée par tous les participants et aucun événement indésirable grave n'a été signalé.

Il convient de mentionner que les participants avaient une charge virale détectable au cours de l'étude. Selon Beatriz Mothe, qui a présenté les résultats, les participants étaient d'accord et la plupart d'entre eux ont exprimé le souhait de participer à nouveau à une nouvelle étude.

Pour que les personnes vaccinées atteignent une charge virale indétectable, le vaccin doit être enrichi, par exemple avec des vecteurs tels que ceux mis au point lors du développement des vaccins contre la Covid-19. Des anticorps à large neutralisation peuvent également être utilisés à cette fin, a expliqué Mothe.

Bien que le développement d'un vaccin thérapeutique efficace contre le VIH soit encore loin, l'étude confirme que le concept est bon et qu'il peut être utilisé comme un élément supplémentaire avec d'autres agents immunomodulateurs pour guérir le VIH. Selon Mothe, les résultats d'un essai plus vaste portant sur un vaccin associé à d'autres immunomodulateurs sont attendus d'ici un an.

David Haerry et Alex Schneider / Mars 2021

1. Jaeger H et al. Week 96 efficacy and safety of cabotegravir + rilpivirine every 2 months: ATLAS-2M. CROI 2021, abstract no 401

2. Han K et al. Cabotegravir PPK simulation to inform Q2M strategies following dosing interruptions. CROI 2021, abstract no 373

3. Rossenu S et al. POPPK modeling of Q2M IM RPV LA for managing dosing interruptions in HIV-1 patients. CROI 2021, abstract no 403

4. https://positivrat.ch/cms/medizin/therapie/649-prep-fuer-frauen.html ; https://positivrat.ch/cms/medizin/therapie/597-aids-2020-forschung-aber-vor-allem-prep.html

5. Marzinke M, Landovitz RJ et al. Laboratory analysis of HIV infections in HPTN 083: injectable CAB for PrEP. CROI 2021, abstract no 183, 2021

6. Kim HN et al. Hepatocellular carcinoma and HBV viremia in HIV/HBV-coinfected persons in NA-ACCORD. CROI 2021, abstract no 136., 2021

7. https://positivrat.ch/cms/medizin/therapie/598-aids-2020-geheilt-von-hiv-mit-einer-billigen-einfachen-medikamentenkombination.html  

8. Diaz R et al. The Sao Paulo patient: losing cellular immunity and reemergence of distinct HIV. CROI 2021, abstract no 313

9. Anthony Fauci, du NIAD américain

10. https://programme.hivr4p.org/Abstract/Abstract/1363

11. http://www.hivglasgow.org/wp-content/uploads/2020/11/O415-HIV-DTG-ePoster-Molina.pdf

12. https://www.croiconference.org/abstract/mk-8591-potency-and-pk-provide-high-inhibitory-quotients-low-doses-qd-and-qw/

13. http://programme.ias2019.org/PAGMaterial/PPT/1884_4158/MK-8591%20Implant%20IAS%20talk-Matthews.pptx

14. Matthews R et al. Next-generation islatravir implants projected to provide yearly HIV prophylaxis. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 88, CROI 2021.

15. Les implants de la prochaine génération sont radio-opaques.

16. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/11/gilead-announces-investigational-longacting-hiv1-capsid-inhibitor-lenacapavir-achieves-primary-endpoint-in-phase-23-study-in-heavily-treatmentex

17. Segal-Maurer S et al. Potent antiviral activity of lenacapavir in phase 2/3 in heavily ART-experienced PWH. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 127, CROI 2021.

18. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gilead-and-merck-announce-agreement-to-jointly-develop-and-commercialize-longacting-investigational-treatment-combinations-of-lenacapavir-and-islatr

19. Spinner C et al. Phase IIa proof-of-concept trial of next-generation maturation inhibitor GSK3640254. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 126, CROI 2021.

20. Bailon L et al. A placebo-controlled ATI trial of HTI vaccines in early treated HIV infection. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, abstract 161LB, CROI 2021.