Thérapie – 29 mars 2019

CROI 2019

Cette année, la conférence annuelle sur les rétrovirus nous a conduit à Seattle, sur la côte du Pacifique. Cette fois, la conférence a fait la une de la presse mondiale : Les rapports concernant un deuxième patient guéri par une greffe de moëlle osseuse ont provoqué une sensation. Il y a eu peu d'autres découvertes scientifiques révolutionnaires, mais beaucoup d'excellentes sessions avec des contributions intéressantes. Pour la première fois, deux d'entre nous ont parlé de la CROI.

Alex Schneider est nouveau dans l'équipe éditoriale. Il a étudié la chimie à Moscou et à Halle (Saale) et a développé une application smartphone pour les personnes vivantes avec le VIH. Ci-dessous, il nous parle principalement du pipeline de médicaments.

Recherche sur la guérison
Le Symposium communautaire sur la guérison du VIH a commencé par une enquête auprès de 128 (!) études en cours sur la guérison du VIH[1]. Un peu plus de la moitié des études en cours ont répondu au questionnaire. 32 études comprennent une interruption dite "analytique du traitement", une interruption avec surveillance étroite de la charge virale. La durée de l'étude est généralement courte, la majorité d'entre elles seront achevées en 2019 ou l'année prochaine. Dans une contribution de la militante Lynda Dee et du DARE Collaboration[2], les discussions entre militants et chercheurs sur la conception des études et les préoccupations éthiques ont été discutées. Il y a un écart entre les chercheurs qu'une étude n'apporte guère de gain personnel pour les patients participants, et pour les participants eux-mêmes, pour qui l'espoir d'une guérison personnelle résonne toujours. Une suggestion pratique est sur la table : le terme "guérison" ne devrait plus être mentionné dans le formulaire de consentement et les termes "contrôle à long terme sans thérapie", "contrôle viral sans thérapie" ou "rémission sans thérapie" devraient être utilisés à la place. Cependant, le terme "rémission" est déjà perçu et critiqué comme trompeur.

Les interruptions de thérapie analytique sont le sujet le plus délicat d'un point de vue éthique dans la recherche sur la guérison parce qu'elles contredisent toutes les directives thérapeutiques. Il existe toutefois un consensus sur le fait qu'il n'existe pas d'autre méthode pour évaluer les interventions de recherche qui visent à supprimer le virus sans thérapie antirétrovirale.

Le patient de Londres
Lors de la conférence sur les rétrovirus de 2008, le "patient berlinois" Timothy Brown a été célébré comme une percée[3]. Pour la première fois, une personne séropositive a été guérie définitivement de l'infection. Cependant, cet aperçu n'a pas été d'une grande utilité pour la pratique : l'intervention était incroyablement coûteuse et très stressante pour le patient. Timothy Brown souffre de troubles neurologiques depuis la deuxième greffe de moëlle osseuse. Pour la recherche sur la guérison, cependant, le succès a été une incroyable injection de motivation.

Et maintenant, le patient londonien fait sensation, et à d'abord fait mousser les esprits à la CROI. La publication "Nature" a brisé l'embargo un jour trop tôt, ce qui a provoqué une tempête dans les médias.

Le patient de Londres n'a pas de charge virale détectable 18 mois après une greffe de moëlle osseuse pour traiter un lymphome[4]. Le patient de Berlin a eu deux greffes pour leucémie. Son donneur avait une mutation Delta-32 qui bloque le récepteur de la cellule CD4 qu'utilise le virus pour envahir la cellule. Le donneur du patient londonien inconnu avait aussi la mutation Delta-32. Avant et après la transplantation, le patient est resté sous traitement anti-VIH et a reçu en même temps une chimiothérapie peu agressive. Après la transplantation, le lymphome est passé en rémission complète, c'est-à-dire que les symptômes ont été définitivement réduits. Après l'intervention, le patient a réactivé plusieurs infections préexistantes, dont Epstein Barr et le cytomégalovirus. Celles-ci ont été traitées. Des études sur le plasma et les cellules CD4 ont maintenant montré que les cellules CD4 n'avaient plus de récepteur CCR5. Le VIH n'était plus détectable et les taux d'anticorps ont également diminué.

16 mois après la transplantation, le patient a interrompu son traitement analytique - il n'a reçu aucun médicament et sa charge virale a été étroitement surveillée. 18 mois plus tard, la charge virale est restée indétectable. D'autres examens tissulaires sont encore nécessaires, en particulier dans l'intestin et le cerveau. Les résultats montrent que l'expérience du patient de Berlin n'est pas un produit du hasard.

Un autre cas de greffe de moëlle osseuse réussie d'un donneur porteur de la mutation Delta-32 a été montré sur un poster. L'intervention chez le patient de Düsseldorf a été réalisée en 2013 en raison d'une leucémie myéloïde aiguë[5]. Il a cessé sa thérapie antirétrovirale en novembre 2018 et fait l'objet d'un suivi depuis lors.

Malgré ces succès impressionnants, la greffe de moëlle osseuse n'est pas un modèle pour guérir le VIH. L'intervention est massive, elle n'est pas toujours réussie et les risques pour les patients sont élevés. Étant donné que la thérapie standard n'a presque pas d'effets secondaires, ce n'est pas une stratégie idéale pour tout le monde.

Prévention et prophylaxie pré-exposition (PrEP)
De nombreuses sessions et posters ont traité de la PrEP. D'un point de vue suisse, ils sont très intéressants parce que nous sommes en retard dans la mise en œuvre de l'intervention.

Combien de temps les Américains prennent-ils une PrEP ? Beaucoup craignaient que la PrEP ne devienne une thérapie à long terme pour les usagers sous le slogan "de la baise joyeuse aux dépens de l'assurance maladie". Une étude américaine comparant les utilisateurs de la PrEP de deux cohortes a montré que ce n'est pas le cas[6]. Le premier groupe était des Prepsters, qui ont facturé le médicament par l'intermédiaire de leur assurance maladie. Le deuxième groupe était composé de bénéficiaires qui ont été fournis par le système de soins de santé du gouvernement Medicaid. La soi-disante persistance a été mesurée - combien de temps le Prepster est-il resté fidèle à son intervention ? Les personnes qui n'ont pas renouvelé une ordonnance de PrEP dans les 30 jours suivant l'expiration de la dernière ordonnance ont été supprimées de l'étude. Si elles ont acheté à nouveau une ordonnance à une date ultérieure, elles n'étaient plus comptées.

En moyenne, les personnes bénéficiant d'une assurance maladie sont restées 14,5 mois sur la PrEP. Parmi les utilisateurs à faible revenu sur Medicaid moins de la moitié de la durée, à savoir 7,6 mois. Seulement un tiers des Medicaid Prepsters ont pris l'intervention plus d'un an. Des différences d'âge considérables ont également été observées. Les assurés de 45 à 54 ans sont restés en moyenne 20,5 mois sous PrEP ; les jeunes hommes de 18 à 24 ans ne sont restés que 8,6 mois. Dans le groupe Medicaid, la persistance a été réduite de moitié ; 10 mois de PrEP pour les 45-54 ans et seulement 4 mois pour les 18-24 ans. Pour les jeunes, la population rurale, les Afro-Américains et les femmes sous PrEP, la persistance était aussi faible que pour la cohorte Medicaid.

Angleterre - Baisse de l'incidence du VIH
L'Angleterre rapporte une diminution de 55 % de l'incidence du VIH chez les hommes gays d'ici deux ans[7]. Les données ont été recueillies auprès d'hommes gays qui ont visité une clinique de santé sexuelle deux fois par année ou plus. Les chiffres ne permettent donc de tirer que des conclusions limitées sur l'ensemble des HSH. L'incidence a été mesurée en 2012 et 2013, puis de nouveau en 2014-2015 et enfin en 2016-2017 ; en 2012, elle était de 1,9 %, c'est-à-dire que 2 hommes gays sur 100 étaient séropositifs en un an. En 2014-2015, les valeurs sont restées stables ; lors de la dernière mesure, l'incidence est tombée à 0,8 %.

La même tendance a été observée dans un autre groupe - les HSH séronégatifs, qui ont eu une infection sexuellement transmissible l'année dernière. On pense qu'ils présentent un risque élevé d'infection. Ici, l'incidence est passée de 3,7 % à 3,4 % et finalement à 1,6 %, soit une baisse de 53 % en deux ans.

Dans le même temps, les diagnostics d'infections sexuellement transmissibles ont augmenté - 90 % plus de gonorrhée, 80 % plus de chlamydia et 160 % plus de syphilis. Cependant, les personnes qui voulaient une PrEP se soumettaient plus souvent à des tests de dépistage et étaient mieux surveillées. Dans la pratique, cette évolution risque d'être moins grave qu'il n'y paraît à première vue.

Adhérence et PrEP
La PrEP fonctionne lorsqu'elle est prise. Ce qui semble banal est difficile à vérifier dans la pratique. Un simple test d'urine pourrait aider. Un nouveau test urinaire a été testé sur 30 personnes en Thaïlande[8]. Cela coûte 2 USD et donne un résultat fiable en 5 minutes. L'exactitude du test urinaire a été vérifiée à l'aide d'un test de détection établi. Les délégués du CROI ont toutefois critiqué le fait que le test pouvait facilement être trompé. Lorsque les préparateurs savent que l'observance est testée, ils n'ont qu'à avaler une dose avant de se rendre à la clinique. Cet effet dit "effet de robe blanche" a cependant un effet sur tout procédé utilisé régulièrement. L'utilisation du test devrait donc être basée sur un principe aléatoire.

Indétectable = Intransmissible
L'Amérique a eu du mal avec la Déclaration suisse de 2008. Ce n'est qu'en septembre 2017 que le Center for Disease Control (CDC) a fait adopter une déclaration selon laquelle les personnes séropositives ayant une charge virale indétectable ne pouvaient pas transmettre le virus VIH pendant les rapports sexuels. Le CROI a consacré un symposium de deux heures, très intéressant, à ce sujet. Le Prof. Pietro Vernazza de Saint-Gall a ouvert le symposium avec en toile de fond la Déclaration suisse de 2008[9]. Il était particulièrement intéressant de voir comment cette déclaration, peut-être quelque peu audacieuse, a mené à une activité de recherche intensive sur le risque de transmission en cours de traitement, et comment les preuves de cette déclaration sont devenues de plus en plus solides. M. Vernazza considère le fait que la population générale n'était pas suffisamment informée à l'époque comme une erreur du point de vue actuel. De notre point de vue, cela n'a pas été possible en raison de l'incertitude et de l'absence de faits concrets. Mais nous n'aurions pas dû attendre 2018 - nous voulons parler de la campagne de l' Aide suisse contre le SIDA pour la Journée mondiale du SIDA 2018.

Nneka Nwokolo, de l'hôpital Chelsea & Westminster de Londres, a commenté des questions difficiles de la vie clinique quotidienne. Dans le cas des couples sérodiscordants, la question est désormais claire : le risque d'infection pour le partenaire non infecté n'existe que pendant les rapports sexuels en dehors de la relation. Un problème plus difficile est ce qu'on appelle les "blips" - une augmentation à court terme de la charge virale avec un niveau viral normalement indétectable. Vernazza et Nwokolo étaient tous deux d'accord : une fois les pilules oubliées ou un blip chez un patient qui a été traité avec succès pendant longtemps ne présente aucun danger. Cependant, personne ne sait combien de doses vous pouvez sauter jusqu'à ce que cela devienne vraiment dangereux. Et pour des raisons éthiques, il n'y aura jamais une étude qui puisse fournir cette preuve. La question est particulièrement pertinente en Afrique, où des tests de détermination de la charge virale sont en circulation et n'indiquent qu'une charge virale à partir de 1 000 copies. Les directives thérapeutiques ont également tendance à être troublantes si elles stipulent qu'un patient doit avoir une charge virale supprimée pendant au moins 6 mois avant qu'un risque d'infection puisse être écarté. Le délai est probablement plus court, mais nous n'avons pas de données. I=I désigne les rapports sexuels non protégés. I=I s'applique-t-il également à l'allaitement, aux coups de couteau ou à l'échange de seringues ? Il y a encore des questions en suspens, et les réponses peuvent varier selon la situation. Par exemple, les directives thérapeutiques se contredisent sur la question de savoir si la prophylaxie post-exposition (PPE) doit être effectuée après un coup de couteau chez un patient présentant une charge virale indétectable. Aux États-Unis, la PPE est courante dans de tels cas, et au Royaume-Uni et en Suisse, la PPE ne sera pas prescrite. Néanmoins, la PPE est souvent prescrite comme mesure contre la peur de l'infection.

Carrie Foote, professeure de sociologie à Indianapolis, qui vit avec le VIH depuis 1988, a également donné une conférence très intéressante[11]. "La stigmatisation est mortelle. La stigmatisation liée au VIH est une urgence de santé publique, et la campagne I=I est un moyen efficace de briser la stigmatisation." La campagne est sans aucun doute nécessaire. Ça ne servira à rien à long terme si seuls les patients et les professionnels connaissent la non-infectiosité. Le monde devrait le savoir, même s'il faudra des années avant que le dernier quidam le comprenne.

Infections sexuellement transmissibles
Un autre sujet qui a fait l'objet de discussions intensives lors de la conférence était la propagation des infections bactériennes sexuellement transmissibles (IST). Avec l'avènement de la thérapie antirétrovirale dans les années 1990, les chercheurs ont observé une augmentation des cas d'IST, la première vague. Avec l'avènement de la prophylaxie pré-exposition (PrEP), les scientifiques constatent maintenant une augmentation de l'activité sexuelle sans condom et l'augmentation d' IST, soit une deuxième vague.

La principale préoccupation des experts est la croissance de souches résistantes de gonorrhée et de chlamydia. Ceci est dû à l'utilisation répandue et souvent sans restriction des antibiotiques. Dans de nombreux pays, les patients se soignent eux-mêmes et peuvent acheter des antibiotiques sans ordonnance médicale. De plus, les médecins qui économisent sur le diagnostic n'effectuent pas tous les tests nécessaires, comme le typage du gène. De plus, le résultat du traitement à la fin de l'antibiothérapie n'est pas surveillé.

Une solution serait de développer un vaccin. Actuellement, il existe une étude avec le vaccin Bexsero MenB existant contre les infections à méningocoques, qui montre une efficacité de vaccination de 33 % également contre la gonorrhée. Les scientifiques sont toujours à la recherche d'une solution plus efficace.

Selon les experts, il est dangereux de dissimuler le problème de l'augmentation du nombre de cas d'IST dans un contexte de baisse des cas de VIH. Des mesures globales sont nécessaires pour mettre fin aux IST, y compris un accès élargi aux tests de dépistage des IST, en particulier par une approbation plus rapide des tests express.

Le traitement du VIH de demain

Injections mensuelles et plus de pilules
L'un des événements les plus importants de la conférence était la présentation des résultats de deux études - ATLAS et FLAIR. Les deux études ont observé l'utilisation de formes à long terme du cabotegravir et de la rilpivirine dans le traitement du VIH. L'étude ATLAS s'adressait à des patients qui avaient déjà reçu un traitement antirétroviral standard et qui passaient à une forme de traitement à long terme. L'étude FLAIR a permis d'observer des patients qui n'avaient jamais reçu de traitement anti-VIH auparavant. Dans les deux études, l'efficacité des injections à long terme était comparable à celle du traitement standard quotidien.

La fréquence des effets secondaires était comparable à celle d'autres études, mais des réactions au point d'injection ont été observées chez plus de 20 % des participants. La plupart ont disparu en moins d'une semaine après les injections. Certains patients ont rejeté le traitement en raison d'effets secondaires.

Il est à noter que tous les 28 jours (plus / moins 7 jours), les patients ont reçu deux injections de 2 ml de chaque médicament. Les solutions médicamenteuses ont été injectées lentement avec une seringue chacune, car le volume de la solution médicamenteuse est relativement important. Le temps nécessaire pour le traitement par injection est d'environ 30 minutes par patient.

Les participants à la conférence ont discuté de la façon dont ces injections pourraient être pratiques pour les patients et les médecins à l'avenir. D'une part, la fréquence des visites chez le médecin augmente, de même que la durée des visites elles-mêmes ; d'autre part, il n'est pas nécessaire de penser à l’adhérence du traitement. Dans la plupart des cas, les patients qui ont participé aux études ont indiqué qu'ils préféreraient des injections une fois par mois, malgré tous les inconvénients.

Les médecins agréés se sont également déclarés préoccupés par le transport et le stockage des médicaments. La forme à long terme de la rilpivirine est conservée à une température de 8 °C au réfrigérateur et doit être transportée en mode chaîne du froid. L'emballage des deux injections prend également beaucoup de place. Tout cela peut limiter l'utilisation du médicament aux grandes cliniques, par exemple.

Un autre problème avec les médicaments à long terme est le développement possible d'une résistance. Comme l'a montré une autre étude, dans laquelle cette association est testée en prophylaxie pré-contact, le cabotegravir reste dans le sang après une injection en petites quantités, chez les hommes jusqu'à un an et chez les femmes plus d'un an. Si l'infection par le VIH se produit pendant cette période, le virus peut rapidement muter à de faibles concentrations de cabotegravir et devenir résistant à ce médicament.

A l'issue de la discussion, les experts sont parvenus à la conclusion que la thérapie avec des médicaments à long terme a de l'avenir malgré les inconvénients possibles. Il est nécessaire d'améliorer encore la formulation des médicaments, de les rendre plus compacts et moins sensibles à la température ambiante et de prêter attention aux résistances possibles.

Nouveaux médicaments à un stade précoce de développement
En plus des médicaments à long terme, un autre candidat possible a été présenté à la conférence: une substance nommée GS-6207, une substance fondamentalement nouvelle. Elle diffère des médicaments existants en ce sens qu'elle intervient à un moment précis du processus d'infection et bloque la maturation de la capside du VIH. Selon les données de recherche précédentes, le médicament est caractérisé par une forte activité antivirale et une bonne tolérance. Une posologie stable du médicament dans l'organisme est maintenue pendant au moins trois mois, ce qui en fait un candidat approprié pour un médicament injectable ayant des effets à long terme.

Un autre candidat, GSK2838232, qui bloque également la maturation du VIH, a montré une tolérance à court terme et une activité antivirale avec le meilleur résultat à la dose maximale. Il est donc passé à la phase suivante de la recherche clinique.

Un autre nouveau médicament, le MK-8591, s'est révélé très efficace à faible dose - 0,5 mg. Pour obtenir un effet cliniquement souhaitable, l'étude a révélé que la dose de MK-8591 pourrait être au moins quatre fois inférieure à celle de tout autre médicament similaire étudié. Ainsi, l'ingrédient actif peut devenir un autre candidat à long terme. Selon le développeur, le médicament doit être testé comme implant sous-cutané pour le traitement du VIH.

Les dernières données sur l'efficacité et l'innocuité du nouveau principe actif Fostemsavir ont également été présentées à la conférence. Fostemsavir est un promédicament de première classe qui bloque l'adhésion du virus aux cellules immunitaires CD4. Dans l'étude, Fostemsavir a montré un haut niveau de sécurité comparable au traitement standard. En même temps, Fostemsavir a présenté moins d'effets secondaires, en particulier ceux qui ont entraîné l'arrêt d'un traitement. Le médicament en est actuellement à la phase finale des essais cliniques chez des patients adultes dont les options thérapeutiques pour le traitement sont limitées en raison de la résistance, de problèmes de tolérabilité ou de contre-indications.

De nouvelles approches émergent également de l'immunothérapie. Les études précliniques et cliniques initiales ont montré que l'immunothérapie peut être une alternative ou un complément au traitement antirétroviral standard. Les anticorps spécifiques du VIH (bNab) non seulement empêchent le virus de pénétrer dans les cellules de l'organisme, mais ils peuvent aussi nettoyer les cellules infectées (réservoirs cachés) et améliorer de manière significative l'immunité contre le VIH.

Plusieurs agents anticorps font actuellement l'objet d'essais cliniques. Toutes n'ont pas la même efficacité, mais il est déjà clair que les combinaisons de bNabs constitueront une direction prometteuse. Cette approche est utile, par exemple, lorsque les personnes vivant avec le VIH développent une résistance à l'un des anticorps.

 

 David Haerry et Alex Schneider / Mars 2019


[1] http://www.treatmentactiongroup.org/cure/trials

[2] Delaney AIDS Research Enterprise, dem bekannten Aktivisten Martin Delaney gewidmet

[3] https://de.wikipedia.org/wiki/Timothy_Ray_Brown

[4] Gupta RK et al. www.croiconference.org/sessions/sustained-hiv-1-remission-following-homozygous-ccr5-delta32-allogenic-hsct

[5] Jensen BO et al, www.croiconference.org/sessions/analytic-treatment-interruption-ati-after-allogeneic-ccr5-d32-hsct-aml-2013

[6] Huang Y-L A et al., www.croiconference.org/sessions/persistence-hiv-preexposure-prophylaxis-united-states-2012-2016

[7] Ogaz D et al., www.croiconference.org/sessions/preparing-prep-england-prevalence-and-incidence-hiv-and-bacterial-stis

[8] Gandhi M et al., www.croiconference.org/sessions/validation-urine-tfv-immunoassay-real-time-prep-and-art-adherence-testing

[9] Vernazza P., www.croiconference.org/sessions/story-uu-scientific-underpinnings

[10] Nwokol N., www.croiconference.org/sessions/caring-u-clinical-conundrums

[11] Foote C., www.croiconference.org/sessions/me-and-u-community-perspectives