Thérapie – 29 mars 2018

CROI 2018 - Boston

La CROI, principale conférence scientifique sur le VIH et les co-infections, s’est déroulée cette année à Boston. Cette édition a avant tout été marquée par la météo, les violentes intempéries hivernales ayant entraîné pour les participants de nombreux retards à l’arrivée comme au départ. Aucun thème n’a cette fois vraiment dominé la conférence, qui a accueilli des présentations de haut vol sur nombre de questions issues du large spectre des sujets habituellement abordés à la conférence sur les rétrovirus.

Victime donc des intempéries, le Community Cure Symposium sensé se tenir le premier jour de la CROI a été annulé. Cette rencontre entre spécialistes mondiaux en recherche fondamentale et communauté de patients, permettant de faire un point de situation sur le VIH à travers le monde, a toujours été un temps fort personnel pour l’auteur du présent rapport.

Prévention et PrEP
Comme attendu, les thèmes prévention et PrEP conservent tout leur intérêt.

9000 utilisateurs de PrEP en Nouvelle-Galles du Sud / Australie
Les diagnostics de VIH de personnes nouvellement infectées sont en recul d’un tiers en Nouvelle-Galles du Sud depuis la mise en œuvre de la PrEP. Depuis octobre 2016, seules deux personnes sous EPIC-NSW ont contracté le VIH1.

Transmission du VIH et contamination: le rôle de l’âge
L’étude BEEHIVE est une étude génétique commune de sept cohortes VIH à travers six pays européens (Belgique, France, Allemagne, Pays-Bas, Grande-Bretagne et Suisse)2. La plupart des données les plus intéressantes viennent de Suisse. L’âge moyen des hommes à l’origine de la contamination est de 35,9 ans et celui des hommes nouvellement infectés, de 36,9 ans. On aurait pensé que les sujets nouvellement infectés étaient plus jeunes que les transmetteurs du virus. Dans 57% des cas, les néo-infectés sont pourtant plus âgés que le transmetteur d’infection. Chez les hommes de moins de 35 ans, la situation s’inverse: en dessous de 25 ans, les néo-infectés ont en moyenne dix ans de moins que le transmetteur d’infection; chez les 25-29 ans, ils ont en moyenne 8 ans de moins, et 5 ans de moins chez les 30-34 ans. On ne note pas d’écart de moyenne d’âge chez les hommes ayant entre 35 et 39 ans. Enfin, chez les néo-infectés de plus de 40 ans, les partenaires sources de l’infection sont plus jeunes; chez les plus de 45 ans, le transmetteur a ainsi en moyenne onze ans de moins.

Il est logique que les plus jeunes patients néo-infectés soient contaminés par des hommes plus avancés en âge, puisque les personnes vivant avec le VIH sont plus nombreuses chez les hommes d’âge mûr que chez les jeunes. Mais comment s’expliquer l’infection d’hommes plus âgés par des jeunes? Les chercheurs évoquent trois facteurs possibles. Les hommes d’un certain âge sont moins actifs sexuellement ou plus disciplinés quant à l’usage du préservatif. Il est toutefois plus probable que les hommes plus âgés soient plus souvent diagnostiqués, traités et donc moins contagieux que les plus jeunes. En matière de prévention enfin, un diagnostic et un traitement rapide sont prioritaires chez les plus de 30 ans. Jeunes ou moins jeunes, les hommes ont quoiqu’il en soit, en tant que groupe, tout à gagner d’une PrEP.


Nouvelles stratégies PrEP
Le maraviroc est l’unique substance autorisée de la classe des inhibiteurs du CCR5 qui agisse avant l’infection des cellules hôtes par le VIH, car elle verrouille toutes les voies d’accès. Cela en fait une substance intéressante aussi pour la prévention, en particulier pour la PrEP. En outre, le maraviroc a une biodisponibilité élevée dans les tissus génitaux. Roy Gulick a présenté les résultats d’une étude de phase II - HPTN 069 / ACTG 53053. Quatre stratégies ont été analysées: maraviroc seul, maraviroc et FTC, maraviroc et ténofovir, avec un bras de contrôle traité par truvada seul. Il a été administré dans chacun des bras de l’étude des comprimés d’aspect identique, une fois par jour. 406 hommes ont été recrutés au total pour l’étude. Le maraviroc s’est avéré sûr et bien toléré. Un cinquième des hommes ont contracté une maladie sexuellement transmissible durant l’étude et ce, en dépit de conseils intensifs sur les rapports sexuels sûrs et l’usage du préservatif. Au cours de l’étude, 5 ont contracté le VIH, 4 de ces néo-infections ayant été identifiées comme dues à une insuffisance d’adhésion au traitement. Cette étude n’a pas permis de déterminer si le maraviroc peut être une alternative au truvada. Le maraviroc a en effet été potentiellement sous-dosé (en l’absence d’interactions, il est administré 300mg deux fois par jour durant la période de traitement – dans ACTG 5305, il n’a été administré que 300mg une fois par jour).

L’adhésion au traitement étant prépondérante en matière de prévention, les recherches se portent aussi sur des substances dites «à action prolongée». Les plus avancées concernent le catébovir, un inhibiteur de l’intégrase administré toutes les 8 à 12 semaines seulement. Ont ici été présentés les résultats de l’étude ECLAIR; en termes d’acceptation et de tolérance pour commencer4, puis de sécurité et de pharmacocinétique5. Quelque deux tiers des sujets ont rapporté une bonne tolérance de la substance et 85% ont apprécié le schéma posologique. Et si la piqûre a gêné certains participants, ils ont dans l’ensemble été satisfaits. La seconde étude a toutefois révélé que 15% des sujets absorbent visiblement la substance plus rapidement que les autres. Une autre stratégie d’administration est donc maintenant à l’étude, avec une injection toutes les 8 semaines. Jusqu’au développement d’un vaccin efficace, les stratégies de PrEP à action prolongée auront un rôle à jouer.


Anneau vaginal: résultats intermédiaires de deux essais ouverts6,7
Les anneaux utilisés ici sont similaires aux anneaux contraceptifs. La femme peut le changer sans aide et de manière autonome. Un anneau assure une protection d’un mois. Les résultats des deux études ouvertes sont meilleurs que ceux des essais randomisés existants: le nombre de néo-infection a été réduit de moitié – contre une baisse de 30% dans les essais randomisés. Cela n’étonne pas vraiment: dans les études ouvertes, les participantes savaient qu’elles recevaient un dispositif médical efficace et sûr et non un placebo. Les résultats finaux sont attendus d’ici un an. Cela dit: par rapport au truvada, un taux d’efficacité de protection de 50% est clairement insuffisant. Le microbicide administré via l’anneau vaginal aux jeunes femmes, soit celles qui en ont le plus besoin, semble en conséquence ne pas être encore prêt pour une utilisation à large échelle.

La PrEP pour la femme?
Une très intéressante session avec Linda-Gail Bekker, de l’université du Cap en Afrique du Sud, a traité des controverses concernant l’extension de la PrEP8. La PrEP intermittente fonctionne mal chez la femme. L’éventuel recours nécessaire à une PrEP chez la femme nécessite une administration quotidienne. S’agissant de la biodisponibilité, l’absorption du truvada est très lente dans l’appareil génital féminin. Des recherches complémentaires sont requises pour mieux comprendre l’influence de cette faible biodisponibilité et surtout, la durée durant laquelle le truvada doit être pris pour que la femme puisse se sentir protégée d’une infection. Il reste en outre à évaluer la sécurité du truvada en tant que PrEP durant la grossesse. La chercheuse considère la PrEP comme idéale pour les jeunes femmes en Afrique, car elle met à leur disposition un instrument de contrôle, ce qui est motivant.

La PrEP semble induire plus de maladies sexuellement transmissibles, bien que les données soient contradictoires. Notre priorité doit de toute façon être la diminution du nombre de nouvelles infections par le VIH, tout le reste est secondaire. Un autre compte-rendu systématique démontre que la PrEP n’est pas inabordable en Afrique du Sud: la PrEP doit donc être considérée comme une priorité pour les jeunes femmes, la principale population cible étant celle des femmes de 15 à 24 ans.


Nouveaux médicaments et stratégies thérapeutiques

Un petit comprimé hebdomadaire en traitement et en prévention
La substance du nom de MK-8591 fait partie d’une nouvelle classe de substance9,10. Elle est particulièrement puissante du fait d’une double action. D’une part, elle empêche le VIH de faire une copie d’ADN qui sera ensuite diffusée dans les cellules; d’autre part, elle empêche la mutation en virus d’ADN-VIH déjà intégré. Ce médicament, bien plus efficace que toutes les autres substances connues, n’est métabolisé que très lentement et peut ainsi être administré en une seule dose hebdomadaire. Des études sont en cours pour déterminer la dose à associer à la doravirine. Le MK-8591 pourrait ainsi devenir le premier comprimé anti VIH à prise hebdomadaire. Son usage pourrait être envisagé aussi bien en traitement qu’en prévention. Mais la patience reste de mise. Il pourrait falloir quatre à cinq ans avant d’obtenir un produit commercialisable – toujours à condition qu’aucun incident ne survienne en termes de sécurité de la substance.

Ibalizumab agit sur le VIH résistant11
C’est durant la CROI que les autorités américaines compétentes, la FDA, ont autorisé l’usage de cet anticorps monoclonal chez les patients présentant un VIH multirésistant. L’ibalizumab empêche le VIH de pénétrer à l’intérieur des cellules. Le médicament s’administre au rythme d’une injection toutes les deux semaines. L’ibalizumab, premier anticorps humanisé dans le traitement du VIH, est ainsi la première nouvelle classe de substance depuis plus de dix ans et le seul médicament anti VIH qui ne nécessite pas une prise quotidienne. Le prix est en revanche vertigineux: la liste de prix américaine mentionne un montant de 118'000 USD par an, qui le place au même niveau que les anticancéreux. Le nombre de patients ayant besoin de l’ibalizumab est toutefois très réduit. L’autorisation pour l’Europe n’a pas encore été donnée.

S’il fallait citer un thème dominant de la CROI 2018, il s’agirait du «switch» - changement de traitement. En voici quelques exemples:

  • «Switch» de Dolutégravir et Abacavir/3TC à Bictégravir/F/TAF12. Ce changement de traitement est sans problème. Il a été observé des effets quasiment identiques sur les os, les reins et les taux lipidiques. En pratique, cela signifie un comprimé plus petit et le cas échéant, une alternative quand on ne peut ou qu’on ne veut pas recourir à l’abacavir.
  • «Switch» à Bictégravir/F/TAF chez les femmes et les jeunes13. L’étude de phase III, menée en République Dominicaine, aux USA, en Ouganda, Russie et Thaïlande, a généralement analysé un changement à partir de combinaisons à base d’elvitégravir. Il n’a pas été noté non plus d’impact important sur les patients. Ceux qui ont changé de traitement ont surtout indiqué apprécier la plus petite taille du comprimé.
  • «Switch» de Rilpivirine/FTC/Ténofovir ou Efavirenz/ FTC/Ténofovir (Atripla) à Rilpivirine/FTC/TAF; données sur 96 semaines14: le changement fonctionne et s’effectue sans problème, avec une plus grande sécurité au niveau des os et des reins.
  • «Switch» à Dolutégravir/Rilpivirine; données sur 48 semaines15: les patients ont été ici passés d’un traitement par trois ou quatre substances à une bithérapie. La bithérapie s’est avérée aussi efficace.
  • Qui souhaite un switch de traitement et comment16? La Duke University et l’université de Caroline du Sud ont interrogé 263 patients depuis longtemps sous traitement sur la forme d’administration qu’ils privilégieraient dans un traitement à l’avenir. En tête des réponses à l’enquête, le comprimé hebdomadaire, suivi de l’injection mensuelle. Les patients ayant un niveau d’éducation élevé privilégient l’injection ou l’implant.


Co-infections
Le thème de l’hépatite C a été omniprésent toutes ces dernières années et la co-infection faisait l’objet de très nombreuses présentations et discussions lors de la CROI, conférence sur les rétrovirus. Moins présente aujourd’hui, la question de l’hépatite C semble avoir été maintenant largement explorée au niveau scientifique. Elle a toutefois fait l’objet de quelques présentations importantes, notamment en ce qui concerne les hommes co-infectés ayant des rapports sexuels avec des hommes.

Thérapie anti VHC préventives: l’étude suisse HCVREEE17
L’étude suisse de cohorte VIH a étudié l’efficacité de la thérapie préventive chez les MSM co-infectés. En phase A, tous les MSM de l’étude de cohorte ont été soumis à dépistage de l’hépatite C. En phase B, les hommes ont été traités et il a été offert à tous ceux qui avaient eu des rapports sexuels non protégés un soutien sous forme de programme de changement comportemental visant à prévenir une réinfection.

Il a été identifié, dans la phase A, 177 MSM co-infectés à l’hépatite C. 30 hommes présentaient une hépatite C aiguë, elle était déjà devenue chronique chez 147 hommes. 161 hommes ont été traités en phase B, dont 99,5% avec succès. En phase C, 3722 hommes de la SHCS ont à nouveau été soumis à un dépistage de l’hépatite C, dont 28 ont été identifiés comme porteurs de l’hépatite C. 16 infections étaient aiguës, 12 déjà chroniques. 22 de ces hommes ont été traités et tous, avec succès. Les chercheurs suisses prônent le dépistage systématique et le traitement immédiat des MSM co-infectés comme stratégie d’éradication du VHC dans ce groupe de population, les données des pays voisins d’Europe confirment cette hypothèse suisse. Les analyses phylogénétiques prévues doivent détecter d’éventuelles néo-infections en Suisse ou à l’étranger. L’efficacité d’une intervention de changement comportemental fait aussi l’objet d’une étude. La prévalence du VHC était de 4,8% avant l’intervention et de 0.8% après. Le nombre d’infections aiguës a été réduit de 49% durant la période d’observation et les infections chroniques de 92,5% - passant donc respectivement de 31 à 6 et de 147 à 12.

Contrairement à l’expérience suisse, les infections au VHC chez les MSM vivant avec le VIH continuent à augmenter en France18. 15% des hommes co-infectés diagnostiqués en France ont à nouveau contracté l’hépatite. Une autre présentation allemande confirme l’hypothèse de l’étude suisse de cohorte VIH et révèle des taux de réinfection très élevés parmi les MSM présentant un comportement sexuel à risque19.

Last but not least: une étude de modélisation de l’étude suisse de cohorte VIH montre que la hausse du nombre d’infections à l’hépatite C chez les MSM vivant avec le VIH est liée à des comportements sexuels à risque20. Nombre d’infections à l’hépatite C chez les MSM en Suisse ont un rapport génétique avec celles des pays voisins (Grande-Bretagne, Pays-Bas et Allemagne principalement). Il existe aussi toutefois des contaminations documentées en Suisse. Les voies de transmission internationales jouent un rôle important et doivent être prises en compte.

Les chercheurs suisses concluent que les interventions thérapeutiques ne réduiront les taux de transmission du VHC que si les comportements sexuels à risque ne continuent pas à augmenter comme ils l’ont fait par le passé. Une simple stabilisation de ces comportements à risque suffirait à éradiquer l’hépatite C chez les MSM vivant avec le VIH en l’espace d’une décennie, grâce à des thérapies à la fois plus rapides et plus efficaces.


Divers sujets marquants

La guérison
Autre présentation très remarquée en matière de recherche fondamentale: chez cinq singes sur 11 ayant été traités par un antagoniste du TLR7 et un anticorps à large spectre, la thérapie antirétrovirale a pu être stoppée21. Ils n’étaient en outre plus contagieux. Ces résultats sont étonnants si l’on fait abstraction du fait qu’il s’agit de singes souffrant du VIHS et non d’humains souffrant du VIH et que ces singes avaient été traités contre le VIHS dans un délai d’une à deux semaine après la contamination. L’infection au VIHS chez le macaque rhésus est toutefois considérée comme le meilleur des modèles animal pour la simulation du VIH chez l’homme. Les anticorps à large spectre sont aujourd’hui étudiés par plusieurs groupes de chercheurs en tant que stratégies préventives (PrEP et vaccin) et traitement. Des molécules plus puissantes et à spectre d’action encore plus large pourraient bien constituer une réelle avancée.

San Francisco: un traitement dans les 6 jours après le diagnostic
De grands progrès ont été faits concernant le traitement précoce d’hommes récemment infectés par le VIH22: Si le délai moyen entre le diagnostic et le début de traitement des patients dépassait un mois en 2013, il n’est plus que de 6 jours aujourd’hui. Une charge virale totalement réprimée est maintenant l’affaire de 2 mois à peine, contre plus de 4 mois auparavant. Et San Francisco atteint presque ainsi l’objectif ambitieux de «début de traitement dans les 5 jours suivant le diagnostic». Cela impactera aussi certainement le nombre de néo-infections.

Les statines réduisent le risque de cancer
Les statines ne réduisent pas uniquement le taux lipidique et le risque d’infarctus, elles réduisent aussi les paramètres inflammatoires et améliorent visiblement la réponse immunitaire face aux tumeurs. Les études réalisées sur la population ‘standard’ se contredisent toutefois partiellement. Leur effet positif est nettement plus évident chez les personnes présentant une infection chronique telle que le VIH. La présentation comparait 12'000 utilisateurs de statines et un nombre identique de non-utilisateurs23. Les patients vivant avec le VIH voient ainsi leur risque de cancer réduire de 49%. Chez les personnes séronégatives, cette baisse est de 35%. La protection est plus importante en cas de maladies cancéreuses pouvant être générées par des virus – à savoir lymphome, cancer du foie, cancer buccal et anal, ce dernier étant provoqué par le VPH. L’impact des statines sur le cancer de la prostate est en revanche très faible.


David Haerry / Mars 2018


1Grulich A et al. Rapid reduction in HIV diagnoses after targeted PrEP implementation in New South Wales, Australia. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 88, 2018

2Hall MD et al. Age transmissions in European HIV transmission pairs uncovered with viral sequence data. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 960, 2018

3http://www.croiconference.org/sessions/hptn-069actg-5305-phase-ii-study-maraviroc-based-regimens-hiv-prep-msm

4http://www.croiconference.org/sessions/tolerability-and-acceptability-cabotegravir-la-injection-results-eclair-study

5http://www.croiconference.org/sessions/éclair-phase-2a-safety-and-pk-study-cabotegravir-la-hiv-uninfected-men

6Baeten J et al. High uptake and reduced HIV-1 incidence in an open-label trial of the dapivirine ring .25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 143LB, 2018

7Nel A, Rosenberg Z et al. HIV incidence and adherence in DREAM: an open-label trial of Dapivirine ring. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 144LB, 2018

8http://www.croiconference.org/sessions/five-controversies-prep-scale

9Markowitz M et al. Low dose MK-8591 protects rhesus macaques against rectal SHIV infection. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 89LB, 2018

10Matthews RP et al. Multiple daily doses of MK-8591 are expected to suppress HIV. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 26, 2018

11Weinheimer S et al. Ibalizumab susceptibility in patient HIV isolates resistant to antiretrovirals. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 561, 2018

12Molina J-M et al. Switch to bictegravir/F/TAF from DTG and ABC/3TC. CROI 2018. Abstract 22. http://www.croiconference.org/sessions/switch-bictegravirftaf-dtg-and-abc3tc

13Kityo C et al. Switching to bictegravir/emtracitabine/tenofovir alafenimide (B/F/TAF) in women. CROI 2018. Abstract 500.
http://www.croiconference.org/sessions/switching-bictegraviremtracitabinetenofovir-alafenimide-bftaf-women

14http://www.croiconference.org/sessions/switching-rpvftctaf-rpvftctdf-or-efvftctdf-week-96-results

15http://www.croiconference.org/sessions/phase-iii-sword-12-switch-dtgrpv-maintains-virologic-suppression-through-48-wks

16http://www.croiconference.org/sessions/who-wants-switch-gauging-interest-potential-new-antiretroviral-therapies

17Braun DL, Hampel BH, Nguyen H, et al. A treatment as prevention trial to eliminate HCV in HIV+ MSM: the Swiss HCVree Trial. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). March 4-7, 2018. Boston. Abstract 81LB

18Cotte L, Huleux T, Raffi F, et al. HCV incidence is still increasing in French HIV-infected MSM. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). March 4-7, 2018. Boston. Abstract 591

19http://www.croiconference.org/sessions/high-incidence-hcv-reinfection-msm-daa-era

20http://www.croiconference.org/sessions/behavioural-and-treatment-interventions-reduce-hcv-transmissions-hiv-msm

21Borducchi E et al. PGT121 combined with GS-9620 delays viral rebound in SHIV-infected rhesus monkeys. CROI 2018. Abstract 73LB

22Bacon O et al. The RAPID ART Program Initiative for HIV Diagnoses (RAPID) in San Francisco. CROI 2018. Abstract 93

23Bedimo R et al. Statin exposure is associated with decreased risk of cancer. 25th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2018), Boston, abstract 132, 2018.