Thérapie – 13 juin 2017

CROI 2017 – Bref compte-rendu

Lors de la CROI, la conférence la plus importante sur le thème du VIH selon les scientifiques, qui s’est tenue à Seattle en février 2017, ont été présentés de nouveaux médicaments et stratégies de simplification des traitements. La co-infection à l’hépatite C a de nouveau été un thème central. Il a été aussi beaucoup question de prophylaxie pré-exposition PrEP – mais les discussions ont surtout porté sur un cas d’échec de la PrEP.

90-90-90, tel est le mot d’ordre de l’UNAIDS pour le VIH: à l’horizon 2020, 90% des personnes vivant avec le VIH connaissent leur statut sérologique, 90% d’entre eux reçoivent un traitement anti rétroviral durable et 90% des personnes recevant un traitement antirétroviral ont une charge virale durablement supprimée. En Suisse, si les deuxième et troisième objectifs ne semblent pas poser de problème, il n’en va pas de même avec le premier – trop de gens, surtout des hommes gays récemment infectés, ignorent leur statut sérologique. Ces hommes sont insouciants, ne se protègent pas suffisamment et alimentent ainsi l’épidémie. Une réflexion doit être menée sur la façon dont peut être résolu ce problème en Suisse.

Objectifs ONUSIDA 90-90-90 et Prévention

Les USA étaient à la peine avec les objectifs 90-90-90. Les deuxième et troisième objectifs en particulier semblaient inatteignables – la proportion de patients présentant une charge virale indétectable se situait péniblement vers les 50%, pour un nombre de nouvelles infections stagnant à un niveau élevé. Le traitement est la prévention – un principe qui s’implante aussi progressivement aux USA. Le Center for Disease Control CDC a montré que le nombre de nouvelles infections a chuté de presque 20% entre 2008 et 2014. Le recul est particulièrement marqué chez les hétérosexuels et les consommateurs de drogue, alors qu’aucune amélioration ne semble être constatée chez les gays. Dans des régions dotées de bons programmes de PrEP, comme New York et San Francisco, les nouvelles infections ont également significativement diminué chez les MSM, mais dans l’étude présentée, les effets n’étaient pas encore perceptibles.

PrEP

Ce qui nous amène à la PrEP. Les discussions se sont principalement axées sur un cas d’échec évident de PrEP à Amsterdam. Dix mille personnes bénéficient à ce jour d’une PrEP. La plupart des rapports d’infections malgré la PrEP concernent des personnes présentant une concentration médicamenteuse trop basse, donc ne prenant pas le Truvada comme ils le devraient. Un cas d’échec de PrEP est survenu l’an dernier, en dépit d’une concentration médicamenteuse élevée. La cause de l’infection malgré un traitement: la transmission d’un VIH visiblement résistant au Truvada, qui est parvenu à passer la barrière de la PrEP. Le cas d’Amsterdam semble plus complexe – chez ce patient sous PrEP, la concentration sanguine était élevée et le virus transmis non résistant. Le patient participant à un projet de PrEP à Amsterdam, son cas a donc été parfaitement documenté. On était jusqu’ici certain de la fiabilité de la PrEP, si elle était bien prise. Il semble toutefois exister certaines exceptions, comme tend à le montrer le cas de l’an dernier. On pense possible que l’homme n’ait pas pris la PrEP au moment où il a contracté l’infection, bien qu’il nie que cela ait été le cas. Il n’en reste pas moins qu’il avait une activité sexuelle importante et à haut risque. Il avait eu, durant le premier semestre de l’étude, une moyenne de 56 partenaires sexuels par mois, avec environ 30 relations sexuelles non protégées. Il avait des relations non protégées durant 16 jours en moyenne par mois, et chaque fois environ 4 partenaires sexuels par jour.

Le patient avait pris contact avec l’équipe de recherche et indiqué sa certitude de contracter une infection s’il ne bénéficiait pas de la PrEP, n’étant pas en mesure de maîtriser ses pulsions sexuelles. Il combinait en outre relations sexuelles et drogue et a eu au cours des six mois sous PrEP trois atteintes rectales, deux gonorrhées et une chlamydia. Il n’a pas contracté l’hépatite C et était vacciné contre l’hépatite B.

Le médecin de l’étude en charge a une hypothèse, sans certitude toutefois: la PrEP agit en empêchant le VIH de pénétrer dans la circulation sanguine et les ganglions lymphatiques. Il peut y avoir des infections provisoires des muqueuses intestinales, mais elles sont rapidement stoppées sous l’effet de la PrEP. Il pourrait y avoir de rares ‘dérapages’ statistiques, avec une persistance de l’infection. Le médecin mentionne aussi le fait que certains patients présentent une concentration médicamenteuse plus faible dans les muqueuses intestinales que dans le sang. Cela pourrait impacter l’efficacité de la PrEP.

Le cas reste toutefois sans explication sûre. Il présente une interrogation supplémentaire: pourquoi le patient n’avait-il pas développé de résistance au Truvada? Cela aurait été la suite logique. Quoi qu’il se soit passé, une chose est certaine: la PrEP, si elle est prise correctement, est presque toujours efficace.

Thérapie

Peut-on encore améliorer les traitements actuels, déjà très efficaces et très bien tolérés? La réponse est oui. Et trois stratégies sont à l’étude:

  1. Tenter de neutraliser le virus avec seulement deux classes de substances.
  2. Améliorer les classes de substances actuelles et en créer de nouvelles.
  3. Remplacer le comprimé quotidien par une injection tous les six à huit mois ou par un implant.

La simplification à deux substances pourrait s’imposer comme traitement d’entretien. Une fois la charge virale passée sous le seuil détectable, le traitement pourrait être ramené à deux substances et être du coup moins coûteux. Plusieurs études ont pu en faire la preuve:

  • L’étude SWORD, avec le dolutégravir, un inhibiteur de l’intégrase et la rilpivirine, un NNRTI1. Les patients ont été passés d’une trithérapie standard à une bithérapie et leur charge virale était toujours réprimée au bout d’un an.
  • L’association dolutégravir/ 3TC a également démontré des résultats positifs sur une période de 40 semaines2. C’est un résultat intéressant, car le 3TC est l’un des médicaments anti-VIH les mieux tolérés et il existe depuis longtemps sous forme générique. Les deux études GEMINI continuent de tester cette combinaison sur 1'400 patients; les études sont donc encore en cours.
  • Le dolutégravir en monothérapie est en revanche clairement une mauvaise stratégie. L’étude DOLUMONO aux Pays-Bas a testé ce concept sur 104 patients. Au bout de six mois, l’expérience semblait pouvoir réussir, mais après un an, l’écart était évident: 8 patients sur 77 étaient en échec de traitement3. L’étude est donc parfaitement négative. Nous savons que quelques chercheurs, non basés en Suisse, poursuivent toutefois cette stratégie, un procédé non éthique après l’échec de l’étude hollandaise. L’association avec le 3TC fonctionne, et ce médicament étant maintenant proposé à un prix abordable, on peut se demander le but de ces expériences.

Nouveaux médicaments

Les nouveaux médicaments à l’étude semblent à nouveau plus nombreux. Ces nouvelles substances supplémentaires devraient permettre d’optimiser de nouveau les traitements et de mieux répondre aux besoins individuels.

On a longtemps pensé que la classe des NRTI ne pouvait plus être améliorée. Un constat regrettable sachant que ce médicament reste à ce jour l’épine dorsale de tous les traitements. Depuis début mai 2017, le TAF avec emtricitabine est disponible en Suisse – c’est quasiment le nouveau Truvada. Il est dommage que cette substance ne soit proposée qu’en combinaison. Cette nouvelle substance est notamment intéressante en termes d’effets secondaires à long terme (plus précisément concernant les reins et les os).

Ont aussi été présentées à la CROI les premières données de Gilead concernant un nouvel NRTI, efficace en cas de résistances4. MSD a également un NRTI en préparation, le MK-8591. Cette substance convient pour une association à longue durée d’action; on évoque jusqu’à six mois par injection5.

L’elsulfavirine est un nouvel NNRTI, lui aussi avec une potentielle action à long terme6. Gilead a également présenté des données relatives à un nouvel inhibiteur de la protéase ne nécessitant plus de ‘boosting’7. Depuis le prézista, il n’y a eu depuis 10 bonnes années aucune nouvelle substance dans cette classe.

Enfin concernant les inhibiteurs de l’intégrase, toujours prisés aujourd’hui: la recherche travaille ici activement au développement de substances à longue durée d’action, utilisables tant dans les traitements qu’en prophylaxie pré-exposition (PrEP). De nouvelles données ont été présentées concernant le cabotégravir, en combinaison avec la rilpivirine8. ViiV travaille également à un second projet avec le dolutégravir, inhibiteur de l’intégrase déjà connu.

Pour finir, une nouvelle classe de substances semble vouloir faire son entrée – les inhibiteurs de la capside. Cette substance est unique en ce qu’elle agit en parallèle à divers niveaux de la réplication du VIH9. Elle est plus efficace que tous les médicaments anti-VIH existants à ce jour.

Il faudra attendre quelques années encore l’autorisation de cette nouvelle substance. Il n’en reste pas moins intéressant de savoir sur quoi travaille la recherche.

Hépatite C

Une présentation d’Amsterdam a alimenté les discussions sur la question: les hollandais ont montré qu’un nombre inattendu d’hommes gays et bisexuels prenant une PrEP dans le cadre d’une étude présentent une infection à l’hépatite C10. C’est une autre preuve que l’hépatite C est également sexuellement transmissible. La prévalence dans l’étude d’Amsterdam est de presque 5% - soit 5 fois plus que chez les hommes séronégatifs ne prenant pas de PrEP. Le phénomène a déjà été observé auparavant (notamment à San Francisco, Londres et Paris), mais jamais dans une telle mesure. C’était jusqu’ici surtout des hommes séropositifs qui contractaient en plus une infection à l’hépatite C. Les auteurs recommandent un dépistage de l’hépatite C systématique des hommes sous PrEP.

En outre, plusieurs chercheurs ont montré que les nouvelles substances agissant directement contre l’hépatite C étaient également efficaces chez les patients co-infectés souffrant d’une cirrhose du foie ou ayant subi une transplantation hépatique11. Le traitement dure un peu plus longtemps, à moins d’y associer la ribavirine. Les interactions possibles avec le traitement anti-VIH sont une question essentielle.

Il est rassurant pour les personnes concernées de savoir que ces traitements restent efficaces dans les cas les plus extrêmes. Un traitement précoce est toutefois recommandé.

La Hollande a également présenté d’autres informations importantes et rassurantes pour les gays: un peu plus d’un an après l’autorisation sans restriction aux Pays-Bas des médicaments contre l’hépatite C, on note un recul significatif des nouveaux cas d’infection à l’hépatite C12. Reste à espérer un effet similaire en Suisse – l’étude HCVree menée dans le cadre de l’étude suisse de cohorte VIH a été très positive.

 

David Haerry / Mai 2017

 

1Llibre JM et al. Phase III SWORD 1&2: Switch to DTG+RPV maintains virologic suppression through 48 wks. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 44LB, 2017

2Joly V et al. Promising results of dolutegravir + lamivudine maintenance in ANRS 167 Lamidol trial. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 458, 2017

3Wijting I et al. Dolutegravir as maintenance monotherapy for HIV-1: a randomized clinical trial.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 451LB, 2017

4White KL et al. GS-9131 is a novel NRTI with activity against NRTI-resistant HIV-1. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 436, 2017

5Grobler J et al. MK-8591 concentrations at sites of HIV transmission and replication. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 435, 2017

6Murphy R et al. Elsulfavirine as compared to efavirenz in combination with TDF/FTC: 48-week study.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 452LB, 2017

7Link JO et al. Novel HIV PI with high resistance barrier and potential for unboosted QD oral dosing.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 433, 2017

8Zhou T et al. A long-acting nanoformulated cabotegravir prodrug for improved antiretroviral therapy.Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 439, 2017

9Tse WC et al. Discovery of novel potent HIV capsid inhibitors with long-acting potential. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 38, 2017

10Hoornenborg E et al. High prevalence of hepatitis-C virus among HIV negative MSM in Amsterdam PrEP Project. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 519, 2017

11Navarro J et al. Efficacy and safety of DAAs in cirrhotics HCV/HCV coinfected patients. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 535, 2017

Berenguer J et al. Effectiveness of DAAs in HIV/HCV-coinfected patients with decompensated cirrhosis. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 534, 2017

Manzardo C et al. IFN-free therapy is effective and safe for HIV recurrence in LT HCV/HIV coinfection. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 540, 2017

12Boerekamps A et al. Unrestricted DAA access in the Netherlands: rapid therapy uptake in HIV+HCV+ patients. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2017), Seattle, abstract 136, 2017